【健康科普】世界强化免疫日︱调节性T细胞——维持免疫稳态的“平衡大师”

Treg根据其来源和分化可分三类：天然Treg（natural Treg，nTreg），诱导性Treg（inducible Treg，iTreg）和I型Treg（Tr1）。nTreg在胸腺中发育成熟，约占外周血CD4⁺T细胞的5%~10%；iTreg是由初始T细胞经抗原联合TGF-β和IL-2诱导产生；Tr1主要由初始T细胞在IL-10等细胞因子的作用下分化而来。

Treg通过多种协同作用的机制来抑制免疫反应，维持自身耐受与免疫稳态，其主要作用方式包括：

Treg通过释放穿孔素或颗粒酶等细胞毒分子，直接诱导效应T细胞等免疫细胞凋亡。

Treg通过分泌IL-10、TGF-β和IL-35等抑制性细胞因子，直接抑制效应T细胞等免疫细胞的活化和功能。

通过Treg表面表达的抑制性分子（如CTLA-4），与靶细胞表面的配体直接相互作用，传递抑制信号。

Treg高表达高亲和力IL-2受体，竞争性掠夺效应T细胞存活和增殖所必需的关键生长因子IL-2，导致效应T细胞的增殖抑制和凋亡。

Treg对维持机体免疫平衡至关重要，其功能失调或调控异常可引发一系列免疫相关疾病。

类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜及干燥综合征等自身免疫病患者通常存在免疫功能亢进。Treg能够通过分泌抗炎因子等机制抑制过度活化的免疫反应，若其数量减少或功能失调，则可能推动上述疾病进展。因此，监测并调控Treg水平有助于指导免疫抑制剂合理应用，从而控制异常增强免疫反应，改善自身免疫病患者整体预后。

在器官移植中，诱导受者对供者抗原形成免疫耐受，是防治移植物排斥反应的理想策略。其中，Treg介导的主动抑制是建立免疫耐受关键机制之一。因此，监测并调控Treg的功能与数量，对降低排斥反应与感染再发风险、提升移植器官长期存活率具有重要临床意义。

在肿瘤患者中，免疫功能抑制是一个常见现象，尤其随疾病进展而加剧。Treg数量增多通常提示患者免疫功能受限、肿瘤可能处于进展期，且往往与治疗反应不佳、预后不良相关；反之，Treg数量减少则常反映机体抗肿瘤免疫应答较强，提示治疗可能更有效、预后较好。临床随访中动态监测Treg变化有助于评估肿瘤复发风险及预后。

反复或严重感染以及对常规抗感染治疗反应不佳的患者，其外周或病灶局部常伴随Treg数量异常增多。临床对于这类Treg数量增多的患者，在积极抗感染治疗的同时，应考虑联合免疫调节治疗，以改善机体过度抑制的免疫状态。此外，长期接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者，其免疫功能同样可能受到抑制，进而增加机会性感染或肿瘤发生风险。通过定期监测Treg细胞变化，可帮助临床评估患者的免疫功能状态，及时预警药物相关的免疫抑制副作用，并指导个体化治疗方案的调整。

在正常妊娠中晚期，孕妇外周血Treg细胞比例上升，有助于维持适度的免疫抑制状态，保护胎儿免受母体免疫系统攻击。在复发性流产患者中，部分病因不明的病例外周血Treg数量显著降低，其免疫抑制功能受损，不利于受精卵的稳固着床与正常发育。在早产患者中，Treg细胞表达降低，母体免疫功能相对增强，失去了对胎儿的免疫保护，从而无法维持妊娠至足月。

靶向Treg治疗策略需要“双向调控”，核心原则是：在肿瘤等需要增强免疫力的疾病中，抑制或清除Treg；在自身免疫病、移植排斥和炎症性疾病中，增强或扩增Treg的功能。

（1）通过低剂量化疗消除Treg：低剂量化疗如环磷酰胺等可以减少Treg数量并改善肿瘤浸润淋巴细胞抗肿瘤功能，但疗效因剂量、给药方式和肿瘤类型的不同而有所差异。

（2）通过IL-2受体（IL-2R）抗体介导的Treg消除：IL-2R在Treg上高表达，使其成为抗CD25单克隆抗体（如Daclizumab和Basiliximab）的理想作用靶点。这类抗体可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）或补体依赖性细胞毒性机制，有效清除Treg细胞，从而诱导其凋亡。

（3）阻断Treg向肿瘤的迁移：通过阻断CCL22–CCR4和CXCL12–CXCR4（如Plerixafor、Motixafortide）途径来限制Treg迁移，减少肿瘤中Treg积累。

（4）抗VEGF-A疗法：抗VEGF-A疗法（如Bevacizumab）已被证明可以减少肿瘤微环境中的Treg，从而恢复抗肿瘤免疫。

（5）免疫检查点抑制疗法：免疫检查点抑制剂（如抗CTLA-4抗体ipilimumab）不仅可以激活效应T细胞，还能通过ADCC减少肿瘤浸润的Treg。

（1）自体Treg输注：从患者自身外周血中分离天然Treg，在体外利用IL-2、TGF-β等细胞因子或特定信号分子（如雷帕霉素）扩增，确保细胞保持高纯度和免疫抑制功能后，回输到患者体内。这种疗法已在1型糖尿病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病中开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

（2）促进Treg细胞体内分化与增殖：低剂量IL-2疗法：低剂量IL-2能选择性激活并扩增Treg，同时避免过度激活效应T细胞，已在系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫病的治疗中获得较好疗效。局部诱导iTreg生成：通过小分子药物（如SB431542衍生物）激活TGF-β信号通路，可在肠道、关节等特定炎症部位局部诱导初始T细胞分化为iTreg，从而针对性地抑制局部自身免疫反应。

（3）增强Treg免疫抑制功能：CTLA-4融合蛋白（如abatacept）可增强Treg细胞抑制能力，已用来治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫病。部分小分子化合物（如维A酸、雷帕霉素）可稳定Foxp3蛋白表达，防止Treg转化为效应T细胞，目前在多发性硬化症的小鼠模型中已证实可延缓疾病进展。